【港大研究】袁國勇團隊發現冠狀病毒反利用宿主抗病毒機制　令複製能力顯著提高

港大醫學院臨床醫學學院微生物學系講座教授袁國勇的研究團隊最新發現，冠狀病毒如SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS-CoV等，皆可利用宿主細胞蛋白酶「半胱天冬酶-6（caspase-6）」進行更有效複製。這是首次發現冠狀病毒反利用了人體對抗病毒感染的第一道天然免疫屏障--「細胞凋亡」過程所產生的半胱天冬酶-6，提升病毒複製能力。研究結果已於《自然》雜誌發表。

是次研究由港大微生物學系助理教授朱軒、臨床副教授陳福和及講座教授袁國勇領導。研究結果如下：

• 首次揭示了何以冠狀病毒是非常成功的致病病毒，因為冠狀病毒可以反利用「人體抗病毒免疫屏障」，促進自身複製；
• 為治療高致病性冠狀病毒提供了潛在的干預目標，及可能選擇使用的化合物；
• 進一步提出裂解後的病毒蛋白可發揮免疫對抗作用，為病毒蛋白研究及相關藥物研究提供了創新的研究方向。

當冠狀病毒進入宿主細胞後，病毒核糖核酸（RNA）會刺激受感染細胞分泌干擾素。干擾素能夠抑制病毒在受感染細胞內的複製，並能降低周圍未感染細胞被其他病毒感染的風險。同時，宿主細胞將經歷凋亡過程，使細胞不會成為生產數百萬病毒的工廠。因此干擾素反應和細胞凋亡反應是人和動物細胞防禦病毒的兩個最重要機制。

人和動物細胞內的細胞蛋白酶「半胱天冬酶—6」負責執行細胞凋亡程序，可以通過消除受感染細胞，從而控制病毒的複製。港大醫學院研究團隊在一系列細胞系、離體肺組織、小腸類器官和動物模型中，研究半胱天冬酶—6對冠狀病毒複製的影響。

團隊發現，在細胞系、離體肺組織、小腸類器官實驗中，半胱天冬酶—6抑製劑或半胱天冬酶—6的剔除可有效降低冠狀病毒的複製能力。相反，在過度表達「半胱天冬酶-6」的細胞中，冠狀病毒的複製能力顯著提高。

在小鼠模型中，半胱天冬酶-6抑制劑顯著降低了MERS-CoV（MERS-CoVMA）的複製能力，小鼠存活率則由33.3% 提升至80%。而在半胱天冬酶-6基因已被剔除的小鼠中，MERS-CoV複製能力和引致的肺部損傷水平也顯著降低。同樣地，在倉鼠模型中，半胱天冬酶-6抑制劑顯著降低了SARS-CoV-2複製能力，同時改善了肺部炎症反應和損傷水平。

干擾素反應是宿主細胞最重要和最直接的抗病毒防禦機制。團隊研究進一步證明，半胱天冬酶-6可裂解冠狀病毒核殼蛋白，產生的核殼蛋白片段可以與抗干擾素調節因子-3結合，並阻止其進入細胞核以啟動干擾素反應；通過停止干擾素反應，從而加強病毒的複製能力。

研究揭示冠狀病毒能夠利用宿主被激活凋亡反應所產生的半胱天冬酶-6，提升有效的病毒複製能力。由於細胞凋亡是人體對抗病毒感染的第一道天然免疫屏障，研究也揭示了冠狀病毒可以反利用「人體抗病毒免疫屏障」，促進自身複製，並詳細解釋其促進病毒複製的機制。這為治療高致病性冠狀病毒提供了潛在的干預目標，及可能選擇使用的化合物。研究結果進一步提出裂解後的病毒蛋白可發揮免疫對抗作用，為病毒蛋白研究及相關藥物研究提供了創新的研究方向。

研究團隊由港大醫學院臨床醫學學院微生物學系助理教授朱軒博士、臨床副教授陳福和醫生及香港大學新發傳染性疾病國家重點實驗室主任、中國工程院院士、港大醫學院臨床醫學學院微生物學系講座教授暨霍英東基金教授（傳染病學）袁國勇教授領導。

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記者：黃穎津